Erfelijkheid - Essay Marketplace

Erfelijkheid

Een gen mutatie kan in de loop van iemands leven optreden. Maar het kan ook al bij de geboorte aanwezig zijn. Dan is een gemuteerd gen meegegeven door een van de ouders via erfelijke overdracht. In de meeste gevallen is kanker niet erfelijk bepaald. Er geldt dat ongeveer 5 tot 10% van de verschillende vormen van kanker wel erfelijk is.
Bij erfelijke kankersoorten erf je dus een gemuteerd gen over van een van je ouders waardoor het kind een verhoogde gevoeligheid heeft voor het ontstaan van een bepaalde soort kanker. Het gemuteerde gen moet in de geslachtscellen liggen. Dit noem je germline. Gelukkig is het niet zo dat een drager van een gen mutatie altijd kanker krijgt.
Een voorbeeld van een erfelijke aandoening is het zeldzame Li-Fraumeni Syndroom, oftewel LFS. Patiënten met deze ziekte zijn erg gevoelig voor het krijgen van tumoren. Kenmerken van deze ziekte zijn dat het op jonge leeftijd tot uiting komt en dat veel verschillende kanker soorten tot ontwikkeling kunnen komen. De oorzaak van het Li-Fraumeni Syndroom ligt in een defect in het tumor suppressorgen TP53. De overerving is autosomaal dominant wat inhoudt dat het op alle niet-geslachtschromosomen ligt en dat het nageslacht maar van één van beide ouders het defect nodig heeft om deze ziekte over te erven. Dus als één van de ouders de ziekte heeft, heeft elke nakomeling 50% kans om het syndroom ook te krijgen.
Tumor suppressorgen
Een tumor suppressorgen is een gen dat in normale cellen het ontstaan van kanker voorkomt. Wanneer er een foutje in het DNA is ontstaan zorgt het tumor suppressor gen ervoor dat de cel niet verder kan delen met het stukje foute DNA en wanneer de fout zelfs niet meer te herstellen is zorgt het gen voor apoptose van de cel.
Bij mutaties op een tumor suppressor gen ligt het gevaar in mutaties die ervoor zorgen dat de activiteit van het gen geremd worden. Dit noem je verlies-van-functie mutaties, ook wel loss-of-function mutaties. Deze mutaties zijn over het algemeen recessief. Dit houdt in dat beide kopieën van het gen gemuteerd moeten worden voordat het effect heeft.
Het TP53 is het meest voorkomende gemuteerde gen in humane kankersoorten. Bijna de helft van alle 10 miljoen mensen per jaar gediagnostiseerd met kanker, heeft tumoren met mutaties op het TP53 gen. Het tumor suppressorgen TP53 ligt op de korte arm van chromosoom 17 en codeert voor het eiwit P53. P53 is betrokken bij DNA repair, het kan mitose stoppen (reguleert de celcylcus) en het regelt apoptose. P53 is erg belangrijk bij het goed laten verlopen van de celcyclus en wordt daarom ook wel de “guardian of the genome” genoemd.
Dus wanneer TP53 gemuteerd of zelfs helemaal verdwenen is, worden de ontstane mutaties in het DNA niet meer goed gerepareerd en vindt er geen apoptose meer plaats. Het gevolg is dat er steeds meer mutaties overleven, de mutaties stapelen zich op. Oftewel, de bescherm mechanismes van de cel zijn beschadigd.
Het eiwit P53 is een tetrameer, flexibel eiwit met 393 residuen en kan worden onderverdeeld in zeven eiwit domeinen, ieder met een andere functie. De meerderheid van de mutaties treedt op in het kern-domein. Hier bevindt zich de DNA bindingsactiviteit van het p53 eiwit, die sequentie specifiek is. De meeste mutaties van het p53 eiwit zorgen er dus voor dat het eiwit niet meer aan DNA kan binden en daarom dus niet meer kan functioneren.
Veranderingen in het TP53 gen kunnen niet alleen als somatische mutaties ontstaan maar ook als germline mutaties (zoals een eerder voorbeeld genoemd bij het Li-Fraumeni Syndroom). Daarnaast kan de activiteit van P53 ook gereguleerd worden door post-translationele modificaties zoals fosforylering of methylering. In sommige gevallen is een mutatie in één kopie van het p53 gen genoeg om het p53 eiwit te inactiveren. Dat komt omdat het p53 eiwit een tetrameer is dat uit vier polypeptide ketens bestaat. De aanwezigheid van één gemuteerde keten in de tetrameer kan soms al genoeg zijn om het eiwit slecht te laten functioneren.
Naast het feit dat mutaties tumor suppressorgenen kunnen uitschakelen, kan een tumor suppressor gen ook door epi genetische veranderingen worden stilgelegd. Epi genetische veranderingen passen de gen expressie aan zonder de nucleotide volgorde van dat gen te veranderen. Een cel kan namelijk door signalen van buiten af de expressie van haar genen veranderen, dit noem je genregulatie. Sommige genen staan aan, sommige staan uit. Alleen de genen die niet opgevouwen zijn, zijn beschikbaar om afgelezen te worden en van die genen kan dus mRNA gemaakt worden.
Zie figuur 2.8, er zijn meerdere genetische gebeurtenissen waardoor de activiteit van een tumor suppressorgen kan worden uitgeschakeld wanneer een van de twee genen gemuteerd is:
1. Het hele chromosoom met het normale gen is verdwenen;
2. Het stuk van het chromosoom dat het normale gen bevat is verdwenen;
3. Het normale gen wordt ook gemuteerd, dan zijn er dus twee gemuteerde tumor suppressor genen. Dit leidt tot kanker;
4. De activiteit van het normale gen wordt stilgelegd door epi genetische veranderingen.
5. Beide genen, op beide allelen, moeten dus worden uitgeschakeld voordat het tumor suppressor gen niet meer kan functioneren.

Echter, het blijkt dat het type mutatie, toename-van-functie of verlies-van-functie, een minder grote rol speelt bij het ontstaan van kanker dan het proces wat de betreffende mutatie verstoort. Er zijn drie belangrijke processen die bij bijna alle humane kankersoorten verstoord zijn. Deze processen betreffen:
1. Celdeling;
2. Celgroei;
3. De reactie van de cel op DNA schade.
Concluderend, de toename of juist het verlies van functie van deze drie belangrijke processen spelen een grote rol in het ontwikkelen van kanker, niet de manier waarop deze toename of het verlies van functie van de gemuteerde genen is ontstaan.

Review this essay:

Name
Rating
Your review: (optional)

Latest reviews:

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Time limit is exhausted. Please reload the CAPTCHA.